La terapia di deprivazione androgenica è da diversi decenni il trattamento iniziale standard per gli uomini affetti da adenocarcinoma della prostata metastatico e si ottiene mediante castrazione chirurgica o medica con l’impiego di agonisti o antagonisti di LH-RH ( ormone rilasciante l'ormone luteinizzante ).

La combinazione di un antiandrogeno alla castrazione medica offre un modesto vantaggio, prolungando la sopravvivenza globale a 5 anni dal 2 al 5%.
La maggior parte dei pazienti ha un’iniziale risposta alla terapia di deprivazione androgenica, ma dopo circa due-tre anni, tutti i pazienti manifestano una progressione di malattia, passando a una condizione definita di resistenza alla castrazione che è inevitabilmente fatale nell’arco mediamente di 20-24 mesi.

La definizione di tumore della prostata resistente alla castrazione è stata recentemente standardizzata: richiede livelli di testosterone inferiori a 50 ng/dl ( 1.7 nmol/L ) ed evidenza di una progressione del PSA e/o radiologica.

Le opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da carcinoma della prostata resistente alla castrazione sono state finora le terapie ormonali di seconda linea, che producono risposte in una piccola percentuale di pazienti e la chemioterapia con Docetaxel, che ha dimostrato un vantaggio in sopravvivenza globale e un rilevante beneficio clinico sia nei pazienti sintomatici che in quelli asintomatici.

Negli ultimi anni, lo studio della biologia molecolare del carcinoma della prostata resistente alla castrazione ha portato a rivalutare il ruolo del recettore degli androgeni anche in questa fase della malattia.
Il recettore degli androgeni ( AR ) è un membro della famiglia dei recettori nucleari che agisce come fattore di trascrizione e regola la crescita delle cellule di carcinoma prostatico.
Sebbene il meccanismo biologico responsabile dello sviluppo della resistenza alla castrazione non sia stato completamente chiarito, sono stati descritti alcuni meccanismi tra cui l’attivazione di AR in maniera indipendente dal ligando, l’amplificazione del gene di AR e la conseguente iperespressione del recettore, le mutazioni del gene di AR che portano alla sua attivazione da parte di ligandi diversi dal testosterone, l’iperattivazione degli enzimi di sintesi degli androgeni, per esempio dell’enzima 17-alfaidrossilasi ( CYP17 ), con il conseguente aumento delle concentrazioni intratumorali del testosterone.
Poiché la progressione della malattia rimane largamente dipendente dal pathway di AR, esso è stato identificato come un target terapeutico importante anche nella malattia resistente alla castrazione.

Due nuovi farmaci orali, inibitori del pathway di AR, hanno dimostrato una efficacia significativa nel trattamento dei pazienti con carcinoma della prostata resistente alla castrazione: Abiraterone ( Zytiga ) ed Enzalutamide ( Xtandi ). ( Xagena_2013 )

Fonte: CASCO, 2013

Xagena_Medicina_2013