KEYNOTE-045 è uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, con controllo attivo, che ha analizzato Pembrolizumab ( Keytruda ) in 542 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico in progressione durante o dopo chemioterapia contenente Platino.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con malattia autoimmune o condizioni cliniche che richiedono immunosoppressione.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane ( n=270 ) oppure a uno dei seguenti regimi chemioterapici, tutti somministrati per via endovenosa, ogni 3 settimane ( n=272 ): Paclitaxel 175 mg/m2, Docetaxel 75 mg/m2 o Vinflunina 320 mg/m2.
Il trattamento è proseguito fino a tossicità inaccettabile o progressione di malattia; quelli non in progressione sono stati trattati fino a un massimo di 24 mesi.

Gli endpoint primari erano la sopravvivenza globale ( OS ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), valutata con revisione centrale indipendente in cieco ( BICR ) secondo i criteri RECIST versione 1.1.
Ulteriori misure di efficacia comprendevano il tasso di risposta globale ( ORR ), valutata con BIRC secondo i criteri RECIST, versione 1.1.
L’efficacia è stata valutata in tutti i pazienti, anche in quelli che esprimevano PD-L1. L’espressione di PD-L1 è stata valutata utilizzando il punteggio CPS con un cut-off del 10% ( CPS maggiore di 10% ) ( braccio Pembrolizumab: n = 74/270; braccio chemioterapia: n = 90/272 ).

I dati presentati al Congresso ASCO si basano su un follow-up più lungo ( mediana di 18,5 mesi al 18 gennaio 2017; range: 14,2 – 26,5 ) e hanno mostrato un miglior vantaggio continuativo con Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia nel trattamento di seconda linea dei pazienti con carcinoma uroteliale avanzato in progressione durante o dopo chemioterapia contenente Platino, indipendentemente dall’espressione di PD-L1.

L’analisi degli endpoint primari ha indicato una sopravvivenza globale significativamente più lunga con Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia ( 10,3 mesi vs 7,4 mesi ) ( hazard ratio, HR 0,70; IC 95%: 0,57 - 0,86; p = 0,0004 ).

Non è stato osservato alcun significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione in entrambi i bracci ( HR 0,96; IC 95%: 0,79 – 1,16, p= 0.32 ).
La sopravvivenza mediana senza progressione è risultata di 2,1 mesi ( IC 95%: 2,0 – 2,2 ) con Pembrolizumab e 3,3 mesi ( IC 95%: 2,4 – 3,5 ) con la chemioterapia.
Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stato del 28,8% con Pembrolizumab e 28,4% con la chemioterapia, mentre il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi è stato, rispettivamente, pari a 17,6% e 7,9%.

L’analisi degli endpoint secondari ha mostrato un tasso di risposta obiettiva più alto e una più lunga durata mediana della risposta con Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia.
Nei pazienti trattati con Pembrolizumab il tasso di risposta obiettiva era 21,1%, con un tasso di risposte complete [ CR ] del 7,8% e di risposte parziali [ PC ] del 13,3%.
Nei pazienti trattati con la chemioterapia il tasso di risposta obiettiva era 11,0%, con un tasso di risposte complete del 2,9% e di risposte parziali dell’8,1%.
Tra i pazienti che hanno risposto al trattamento, il 69% di quelli trattati con Pembrolizumab ha mostrato risposte che sono durate un anno o più, rispetto al 36% di quelli in chemioterapia. La durata mediana delle risposte non è stata raggiunta nel braccio Pembrolizumab ( intervallo: 1,6+ - 20,7+ ) ed era di 4,4 mesi nel braccio con la chemioterapia ( range: 1,4+ - 20,3+ ).
Il tempo mediano alla risposta è stato di 2,1 mesi in entrambi i bracci ( range: 1,4 – 6,3 con Pembrolizumab vs 1,7 – 4,9 con la chemioterapia ).

Ulteriori analisi basate sull’espressione di PD-L1 hanno mostrato che la significatività nella sopravvivenza globale è stata mantenuta nei pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1 ( HR 0,57; IC 95%: 0,38 – 0,86, p = 0,0034 ).
La differenza del tasso di risposta obiettiva nei pazienti con tumori che esprimevano PD-L1 è stata mantenuta, con un tasso di risposta obiettiva del 20,3% nel braccio con Pembrolizumab ( 6,8% per le risposte complete e 13,5% per le risposte parziali ), rispetto al 6,7% nel braccio con la chemioterapia ( tasso di risposte complete 2,2% versus tasso di risposte parziali 4,4% ).

Il profilo di sicurezza di Pembrolizumab è risultato in linea con quello osservato negli studi precedentemente riportati.
Le reazioni avverse correlate al trattamento ( grado 3-5 osservate del 10% o più dei pazienti ) sono state: diarrea, fatigue, anemia, prurito, nausea, astenia e diminuzione della concentrazione di neutrofili.
Reazioni avverse immuno-mediate ( grado 3-5 nel 2% o più dei pazienti ) sono state: polmonite, colite, gravi reazioni cutanee, nefrite e insufficienza surrenalica. ( Xagena_2017 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) Meeting 2017

Xagena_Medicina_2017