Dallo studio di fase III PROfound è emerso come Olaparib ( Lynparza ) sia l’unico inibitore di PARP a dimostrare un beneficio di sopravvivenza globale ( OS ) nei pazienti con cancro alla prostata resistente alla castrazione.
Il beneficio è risultato statisticamente e clinicamente significativo in sopravvivenza globale (OS) per Olaparib rispetto a Enzalutamide o Abiraterone nel trattamento dei pazienti affetti da tumore della prostata metastatico resistente alla castrazione ( mCRPC ) e con mutazione dei geni BRCA1/2 o ATM, geni di riparazione della ricombinazione omologa ( HRRm ).
I pazienti arruolati nello studio erano andati in progressione dopo una precedente linea di trattamento con nuovi farmaci ormonali, Enzalutamide e/o Abiraterone.

Nell'endpoint secondario chiave di sopravvivenza globale, Olaparib ha ridotto il rischio di morte del 31% rispetto a Enzalutamide o Abiraterone ( sulla base di un hazard ratio [ HR ] di 0.69; intervallo di confidenza al 95% [ IC ] 0.50-0.97; p = 0.0175 ).
La sopravvivenza globale mediana è stata di 19.1 mesi per Olaparib rispetto a 14.7 mesi per Enzalutamide o Abiraterone, nonostante il 66% degli uomini in trattamento con nuovi farmaci ormonali fosse passato al trattamento con Olaparib in seguito alla progressione della malattia.

Una ulteriore analisi esplorativa ha mostrato un miglioramento, non-statisticamente significativo, della sopravvivenza globale nella popolazione complessiva dello studio di uomini con mutazione dei geni HRR ( BRCA1 / 2, ATM, CDK12 e altri 11 geni HRRm ), con una riduzione del rischio di morte del 21% con Olaparib rispetto a Enzalutamide o Abiraterone ( basato su un hazard ratio di 0.79; IC 95% 0.61-1.03 ).
La sopravvivenza globale mediana è risultata pari a 17.3 mesi contro 14.0 mesi per Enzalutamide o Abiraterone.

Il profilo di tollerabilità di Olaparib si è dimostrato coerente con quanto dimostrato in precedenti studi.
Gli eventi avversi più comuni del 20% o superiore sono stati: anemia ( 50% ), nausea ( 43% ), affaticamento / astenia ( 42% ), diminuzione dell'appetito ( 31% ), diarrea ( 21% ) e vomito ( 20% ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore più comuni sono stati: anemia ( 23% ), nausea ( 2% ), affaticamento / astenia ( 3% ), diminuzione dell'appetito ( 2% ) e diarrea ( 1% ).
Il 20% dei pazienti in trattamento con Olaparib ha dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi.

Lo studio di fase III PROfound aveva già raggiunto il suo endpoint primario nell'agosto 2019, mostrando come Olaparib sia in grado di migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione radiografica ( rPFS ) negli uomini con mutazione dei geni BRCA1/2 o ATM ed aveva raggiunto l’endpoint secondario di rPFS nell’intera popolazione con mutazione HRR.

Olaparib è un inibitore, first-in-class, di PARP ( poli ADP-ribosio polimerasi ) e il primo trattamento mirato che blocca la risposta al danno del DNA ( DDR ) in cellule e tumori che presentano una deficienza della riparazione di ricombinazione omologa ( HRR ), come le mutazioni in BRCA1 e/o BRCA2.
L’inibizione di PARP con Olaparib porta alla cattura di PARP legato alle interruzioni del singolo filamento di DNA, fermando le forchette di replicazione, il loro collasso e la generazione di rotture nella doppia elica del DNA e alla morte delle cellule tumorali.

Il cancro alla prostata è la forma più comune di tumore tra gli uomini in Italia. Lo sviluppo del tumore prostatico è spesso guidato da ormoni maschili, gli androgeni, tra cui il testosterone.
Il carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione ( mCRPC ) si manifesta quando il tumore alla prostata cresce e si diffonde alle altre parti del corpo malgrado la somministrazione della terapia di deprivazione androgenica per bloccare l'azione degli ormoni sessuali maschili. Circa il 10-20% degli uomini con tumore della prostata avanzato può sviluppare mCRPC entro cinque anni e almeno l'84% di questi può manifestare metastasi al momento della diagnosi di CRPC.
Tra gli uomini che non presentano metastasi alla diagnosi di CRPC, il 33% le svilupperà probabilmente entro 2 anni.
Malgrado una maggiore disponibilità di terapie per il mCRPC, la sopravvivenza a 5 anni rimane ancora bassa e il prolungamento della sopravvivenza è un obiettivo chiave.
In Italia vengono segnalati circa 37.000 nuovi casi diagnosticati ( anno 2019 ). Circa il 20-30% degli uomini con carcinoma alla prostata resistente alla castrazione, metastatico, presenta una mutazione del gene HRR. ( Xagena_2020 )

Fonte: AstraZeneca, 2020

Xagena_Medicina_2020